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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

巧借5G设施，将北斗导航延伸至地下******

　　在雄安新区容东片区的地下停车场，看不到纷繁复杂的线路，大量装备都被“隐藏”在专门的机房里。机房的墙壁上放置着3个小盒子，既有合路器，又有北斗卫星导航室内分布单元，还有运营商的5G基站。在这里，一条线路连接楼顶上方，以获取北斗等卫星的定位信号；一条室分线路连接多个“小蘑菇头”，以实现地下停车场信号无缝覆盖。

　　在复杂如“迷宫”的地下停车场，找不到自己的车或者开着车找不到出口，是人们经常遇到的尴尬又让人头疼的事情。

　　如今，在“地上一座城、地下一座城、‘云’上一座城”的河北雄安新区（以下简称雄安新区），精准室内导航技术正在改变这一现状。雄安新区利用“5G+北斗”技术，低成本快速实现了区域地下空间准确定位与导航。即便是身处地下停车场，“智慧”定位导航系统也能够随时告知用户的具体位置，以及下一步该往哪走，让地下通行更加便捷、高效。

　　瞄准地下精准定位导航难题

　　人们的切身体会是，在室内尤其是地下开阔空间，定位导航服务远不如地上来得精准且持续。在接受科技日报记者采访时，北京邮电大学信息与通信工程学院副教授路兆铭直言：“当前的室内定位技术解决了定位服务‘有与无’的问题，但尚未解决‘服务质量有保障’的问题。”

　　当前，雄安新区“地下一座城”已经初具规模。除去高标准建设的、埋藏在地下的城市“大动脉”——城市综合管廊外，城市中地下停车场的面积也非常大。

　　例如，在雄安新区首个集中建成区——容东片区，众多小区、楼宇的地下停车场全部联通。在大规模的地下空间中，会有大量的人、车、物流动，初入其中很容易迷路，如何实现精准定位导航成为雄安新区“地下一座城”建设过程中面临的问题。

　　2022年，国家重点研发计划设立“交通基础设施”专项，在5G通信与信号定位领域有长期积累的北京邮电大学信息与通信工程学院，成为“雄安新区交通设施数字化建设示范应用”项目的牵头单位，展开“5G+北斗地下空间组合式定位导航”的课题研究。

　　作为上述课题负责人，路兆铭告诉记者，为了解决无法实现地下精准定位的难题，“5G+北斗地下空间组合式定位导航”课题组在立项时便设定了三个层级的目标：高精度车辆定位与导航、亚米级人员定位与导航、地上地下一体化无缝定位。

　　“项目结项时，我们要在雄安新区超大规模地下停车场内实现这三个目标的示范应用，这对我们来说是一个不小的挑战。”路兆铭表示。

　　北斗卫星信号赋能地下精准导航

　　“手机在室内有信号，不是靠室外的铁塔基站来实现，而是靠室内分布系统。”路兆铭告诉记者，这个系统并不神秘，就是人们经常在楼道或者家门口看见的那种“小蘑菇头”（信号增强器）。

　　在雄安新区容东片区的地下停车场，记者举目四望，看不到纷繁复杂的线路，大量装备都被“隐藏”在专门的机房里。机房的墙壁上放置着3个小盒子，既有合路器，又有北斗卫星导航室内分布单元，还有运营商的5G基站。在这里，一条线路连接楼顶上方，以获取北斗等卫星的定位信号；一条室分线路连接多个“小蘑菇头”，以实现地下停车场信号无缝覆盖。

　　现代楼宇建筑多由钢筋混凝土建成，室外信号被墙体“屏蔽”，需要室内分布系统进行信号的全覆盖。特别是2018年，工业和信息化部要求5G室内信号实现共建共享，运营商将各路信号“混”入统一由中国铁塔股份有限公司提供的关键设备——合路器中。这样，运营商的标准5G室内信号便被合路器分散给各个“小蘑菇头”，以实现信号扩增。

　　路兆铭科研团队成员“就地取材”，利用现有的4G/5G的室内分布系统，在5G基础设施上混搭北斗卫星导航信号，无需重建基础设施，只用一个简单的“加法”，就让北斗信号“混”入5G信号，构建出了一个精准的地下定位导航系统。

　　看似简单的操作，背后依靠的是融合定位算法的创新。“我们团队创新性地提出由信号SLAM（即时定位与建图）架构的‘5G+北斗组合式定位算法’，实现时空信息融合，使室内分布系统支持地下1米精度的定位与导航。”路兆铭表示。

　　从理论上来说，要给物体做空间定位，至少需要3个角度的观测值，而且观测值越多、定位越精准。“好比说，如果一辆车旁边站着10个人，每个人眼中车的位置都是1个观测值，那么当把10个观测值全部融合起来，车辆定位就会更精确。”路兆铭表示，“5G+北斗组合式定位算法”正是将北斗卫星导航信号、5G信号、加速度计等多源位置观测信息融合在一起，精确解算出车辆的当前位置。

　　除了创新定位算法，路兆铭科研团队还在算法的实际场景应用与优化方面做了大量工作。当技术成型后，2021年初，路兆铭科研团队先在北京邮电大学校园搭建环境进行了算法和技术验证，当年6月到雄安新区容东片区杏秋苑地下停车场搭建了试点，开展了为期一年的驻场技术研发和创新。在这期间，路兆铭科研团队解决了三四十种问题，例如异形路段、从地上到地下的定位与导航衔接等，使地下定位导航系统越来越适用于具体场景。

　　把导航服务送到更多地下停车场

　　随着大规模推广示范，目前地下定位导航系统已覆盖容东片区超过20万平方米的地下停车场。

　　利用“5G+北斗”定位导航技术，在雄安新区可实现停车场人员和车辆准确位置导航。路兆铭告诉记者，这套技术还可以被集成到百度地图、高德地图、雄安行等应用程序中，用户通过手机就能够实现精准定位导航。

　　路兆铭科研团队在容东片区地下停车场的测试结果显示，他们研发的地下定位导航系统，其室内导航定位精度在2米左右，可以实现找车位等功能。经测算，与此前技术方案相比，这套拥有完全自主知识产权的技术方案可以将整个建设成本节省50%以上。

　　“现如今，不光是容东片区，容西片区、启东区的地下空间也将推广使用这套地下定位导航系统。”路兆铭表示，作为在雄安新区示范应用的创新技术，这套地下定位导航方案未来还有望被推广至医院、商业综合体、地下矿区、航站楼等地上地下一体化的复杂场景中。

　　“雄安新区为技术创新提供了现实需求，更为创新技术应用提供了极好的验证平台。”路兆铭表示，借助雄安新区先进的设计理念和丰富齐全的场景需求，潜藏在论文里的新技术与方法得到了转化应用。

　　“未来，地下精准定位导航技术还将在河南、福建、广东等地不断推进建设。”路兆铭希望，能把精准定位与导航服务送到更多地下停车场中。（科技日报记者 何 亮）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）